清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公研究組日在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得重大原創(chuàng)性突破，成功解析剪接體的三維結(jié)構(gòu)，并闡述其工作機(jī)理，成果于21日在線發(fā)表于《科學(xué)》。業(yè)內(nèi)稱此“至關(guān)重要”的突破為揭示與剪接體相關(guān)遺傳病的發(fā)病機(jī)理提供重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。

首次獲得高分辨率剪接體三維結(jié)構(gòu)并揭示其工作機(jī)理

成果發(fā)布后，新華社記者第一時(shí)間在清華園甲所見(jiàn)到了剛完成北京高精尖特批項(xiàng)目評(píng)審工作、風(fēng)塵仆仆騎車趕回的施一公。

施一公介紹，在所有真核生物中，基因表達(dá)分三步進(jìn)行，在第一步轉(zhuǎn)錄中，儲(chǔ)存在DNA中的遺傳信息經(jīng)RNA聚合酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w信使RNA；由多個(gè)內(nèi)含子與外顯子間隔形成的前體信使RNA必須經(jīng)過(guò)剪接體的作用去除內(nèi)含子、連接外顯子后才轉(zhuǎn)化為成熟的信使RNA，此過(guò)程為剪接；最后，信使RNA經(jīng)核糖體轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

據(jù)同行介紹，第一步與第三步中的關(guān)鍵催化機(jī)器RNA聚合酶與核糖體的結(jié)構(gòu)解析已分別被授予2006年和2009年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。然而基因表達(dá)第二步中的關(guān)鍵分子機(jī)器剪接體的原子結(jié)構(gòu)解析因其復(fù)雜性難度巨大，20年來(lái)全世界許多一流實(shí)驗(yàn)室都在攻堅(jiān)，卻無(wú)突破。

“描述這一過(guò)程的規(guī)律被稱為生物學(xué)的中心法則，其在生命科學(xué)領(lǐng)域具有核心重要性。”施一公對(duì)新華社記者說(shuō)。據(jù)介紹，人類約35％的遺傳紊亂是由于基因突變導(dǎo)致單個(gè)基因可變剪接引起的。而施一公團(tuán)隊(duì)的最新成果解析了剪接體高分辨率的三維結(jié)構(gòu)，并闡述了RNA（核糖核酸）執(zhí)行剪接的工作機(jī)理，對(duì)人類進(jìn)一步理解生命、揭示與剪接體相關(guān)遺傳病的發(fā)病機(jī)理提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。

“沉得住氣　膽大心細(xì)　要有實(shí)力　我不信運(yùn)氣”

作為美國(guó)科學(xué)院外籍院士、國(guó)際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，曾是美國(guó)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系最年輕正教授、講席教授的施一公于2008年回國(guó)，2013年12月19日當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士，現(xiàn)任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)。

回國(guó)后的施一公潛心科研，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在多個(gè)領(lǐng)域攻關(guān)克難。就在《科學(xué)》在線發(fā)文的4天前，施一公實(shí)驗(yàn)室還在《自然》發(fā)表研究長(zhǎng)文，報(bào)道在老年癡呆癥中起至關(guān)重要作用的Gamma分泌酶原子分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析。

值得一提的是，關(guān)于剪接體的研究從著手到完成，僅用了五年時(shí)間。施一公同事、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王宏偉介紹，施一公在最短時(shí)間內(nèi)領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)掌握冷凍電子顯微技術(shù)，應(yīng)用于剪接體研究。實(shí)驗(yàn)室成員從未接觸冷凍電子顯微技術(shù)，到完全掌握這項(xiàng)技術(shù)，并應(yīng)用技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)備樣品、收集數(shù)據(jù)及后期計(jì)算、結(jié)構(gòu)解析，不到一年。“他們每天均工作時(shí)間在12小時(shí)到16小時(shí)之間，可以說(shuō)超負(fù)荷工作。”

當(dāng)提及兼顧教課和科研的生活如何度過(guò)的時(shí)候，施一公說(shuō)：“科學(xué)就是這樣。”論文寄出前的攻關(guān)期，整個(gè)團(tuán)隊(duì)都處于通宵戰(zhàn)備狀態(tài)，學(xué)生凌晨5點(diǎn)離開了，他早晨6點(diǎn)才到家。

當(dāng)問(wèn)及這樣重大成果何以在短期內(nèi)奇跡般取得突破時(shí)，施一公總結(jié)了三條秘籍：沉得住氣，膽大心細(xì)，還要有實(shí)力。“聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)老掉牙了，但確實(shí)如此。我從不相信運(yùn)氣。”施一公說(shuō)。

超越世界最頂尖實(shí)驗(yàn)室　諾獎(jiǎng)獲得者稱其成果“至關(guān)重要”

曾經(jīng)，人類對(duì)基因剪接體的認(rèn)識(shí)精度只能達(dá)到29個(gè)埃米。

施一公團(tuán)隊(duì)得到的結(jié)果不僅逐步將分辨率由11埃提高到5．9埃，再提高到3．6埃，且其解析對(duì)象是真正的剪接體，并首次在原子分辨率上看到了剪接體的細(xì)節(jié)。

對(duì)此，業(yè)內(nèi)權(quán)威人士稱此成果為“諾獎(jiǎng)級(jí)成果”。

2009年諾貝爾生物與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰克?肖斯德克評(píng)價(jià)說(shuō)：“剪接體是細(xì)胞內(nèi)最后一個(gè)其結(jié)構(gòu)等待被解析的超大復(fù)合體。施一公教授的這一成果至關(guān)重要，為理解剪接體結(jié)果和工作機(jī)制帶來(lái)巨大突破。”

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系教授傅向東認(rèn)為：“通過(guò)對(duì)剪接體原子分辨率結(jié)構(gòu)的解析，解決了該領(lǐng)域的核心問(wèn)題，是RNA剪接領(lǐng)域里程碑式的重大突破，也是30年中國(guó)在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)做的最大貢獻(xiàn)。”

作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)誕生地，劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LMB）是目前全球最領(lǐng)先的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，曾出過(guò)14位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，也一直是施一公團(tuán)隊(duì)學(xué)習(xí)和追趕的對(duì)象。當(dāng)剪接體相關(guān)成果論文寄出后，得到內(nèi)部消息的一位LMB博士后研究人員專門致電施一公的學(xué)生，對(duì)他們率先得到剪接體結(jié)構(gòu)解析表示驚嘆。

“年來(lái)，我們的研究成果不論質(zhì)量還是數(shù)量，已與劍橋不分伯仲，但我們的歷史積淀、人員國(guó)際知名度、儀器分析方法還有差距，特別是在科學(xué)界的影響力方面還有很大差距。我相信，在政府和清華大學(xué)的大力支持幫助下，我們完全可以引領(lǐng)世界，讓中國(guó)人為人類科學(xué)進(jìn)步作出更大貢獻(xiàn)。”施一公說(shuō)。